Alice: Madness Returns se déroule dix ans après la conclusion du jeu original, Alice luttant pour surmonter le traumatisme qui suit la perte de sa famille dans un incendie. Au terme d’une décennie passée dans un asile de fous, elle est finalement confiée à un psychiatre peut-être capable de l’aider contre les cauchemars qui la hantent. Alice s’embarque alors dans une quête pour découvrir la véritable cause de la mort de sa famille, passant d’un Londres morne et obscure à un pays des merveilles débridé et exubérant.